酒精相关性肝病（ALD）是指由慢性和滥用酒精引起的肝损伤，包括一系列肝脏表现，从简单的脂肪变性到脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。多种宿主和环境因素及合并症已被证明可以改变 ALD 的发展和进展，包括年龄、性别、遗传因素、饮酒方式、肥胖和慢性病毒性肝炎。尽管在确定ALD致病机理和治疗靶点方面取得了重大进展，但除了禁酒之外尚无有效的治疗方法。迫切需要揭示 ALD 发病机制的新分子机制，为开辟新治疗方法提供帮助。

1. 衰老通过抑制中性粒细胞沉默调节蛋白1-C/EBPα-miRNA-223 轴加剧酒精性肝损伤

衰老会加剧小鼠和人类的肝脏中性粒细胞浸润和ALD，但其潜在机制仍不清楚。安徽医科大学第一附属医院肿瘤科Hua Wang团队探讨衰老和饮酒对中性粒细胞 Sirtuin 1 (SIRT1) 和 microRNA-223 (miR-223) 的影响，以及在ALD 发病机制的作用[1]。在接受骨乙醇喂养的骨髓特异性 Sirt1 敲除小鼠中，与年轻小鼠相比，老年小鼠的中性粒细胞SIRT1和 miR-223 表达下调。包括嗜中性粒细胞在内的骨髓细胞中 Sirt1 基因的缺失加剧了酒精引起的肝损伤和炎症，并下调了嗜中性粒细胞 miR-223 的表达。免疫沉淀实验表明，SIRT1 通过直接与控制 miR-223 生物合成的关键转录因子 C/EBPα 相互作用促进 C/EBPα 去乙酰化，随后提高中性粒细胞中 miR-223 的表达（图1）。此外，在青年和中年慢性酒精使用者中的中性粒细胞 SIRT1 表达降低，且后者的降低幅度更大；中性粒细胞 SIRT1 表达与这些患者的中性粒细胞 miR-223 和血清丙氨酸转氨酶水平相关。这些结果提示衰老通过下调中性粒细胞 SIRT1-C/EBPα-miR-223 轴增加小鼠和人类对酒精性肝损伤的易感性，可能是预防和/或治疗 ALD 的治疗靶点。

2. 线粒体甲硫氨酸腺苷转移酶α1(MATα1)的消耗引发ALD的线粒体功能障碍

MATα1 催化主要生物甲基供体 S-腺苷甲硫氨酸的合成。在ALD中可观察到MATα1 活性降低和线粒体功能障碍发生。美国Cedars-Sinai 医疗中心Shelly C. Lu团队表明线粒体 MATα1 通过涉及异构酶 PIN1 和激酶 CK2 的机制在ALD中被选择性地消耗[2]。酒精激活 CK2，使 MATα1 在 Ser114 位点磷酸化，促进与 PIN1 的相互作用，从而抑制其线粒体定位（图2）。阻断 PIN1-MATα1 相互作用会增加线粒体 MATα1 水平，并防止酒精诱导的线粒体功能障碍和脂肪积累。保留线粒体 MATα1 含量与线粒体蛋白的更高甲基化和表达相关。这些数据表明酒精增强 PIN1-MATα1 相互作用导致线粒体 MATα1 的选择性耗竭，这可能在 ALD 发病机制中起重要作用。

3. 应激反应基因FKBP5通过hippo通路和CXCL1信号介导酒精性肝损伤

FK506 结合蛋白 5 (FKBP5) 是一种辅助伴侣蛋白，参与许多关键的调节途径。美国印第安纳大学医学院Suthat Liangpunsakul团队旨在探讨 FKBP5 在 ALD 中的分子机制[3]。他们发现 ALD 患者和乙醇喂养小鼠的肝脏 FKBP5 转录物和蛋白质表达显著增加。小鼠中 Fkbp5 的缺失可防止酒精引起的肝脂肪变性和炎症。转录组学分析显示在乙醇喂养的 Fkbp5-/- 小鼠中TEAD1和 Cxcl1 mRNA 显著减少。乙醇诱导的FKBP5表达继发于其 5' UTR 启动子区域甲基化水平的下调。FKBP5表达的增加通过 Hippo 信号通路诱导转录因子TEAD1。FKBP5可以与 YAP 上游激酶 MST1 相互作用，影响其磷酸化 YAP 的能力，从而导致 YAP 核转位和 TEAD1 激活（图3）。TEAD1 的激活导致其新靶点 CXCL1 的表达增加。CXCL1 是一种趋化因子介导的中性粒细胞募集，引起肝脏炎症和中性粒细胞浸润。这一研究表明FKBP5 的缺失通过 Hippo 通路和 CXCL1 信号传导改善了酒精诱导的肝损伤，提示其作为 ALD 治疗靶点的潜在作用。

参考文献

[1]Ren R, He Y, Ding D, et al. Aging exaggerates acute-on-chronic alcohol-induced liver injury in mice and humans by inhibiting neutrophilic sirtuin 1-C/EBPα-miRNA-223 axis [J]. Hepatology. 2022, 75(3):646-660. (IF=17.425)

[2]Barbier-Torres L, Murray B, Yang JW, et al. Depletion of mitochondrial methionine adenosyltransferase α1 triggers mitochondrial dysfunction in alcohol-associated liver disease [J]. Nat Commun. 2022, 13(1):557. (IF=14.919)

[3]Kusumanchi P, Liang T, Zhang T, et al. Stress-Responsive Gene FK506-Binding Protein 51 Mediates Alcohol-Induced Liver Injury Through the Hippo Pathway and Chemokine (C-X-C Motif) Ligand 1 Signaling [J]. Hepatology. 2021, 74(3):1234-1250. (IF=17.425)

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